Un nuevo estudio descubrió que un gen recientemente reconocido como biomarcador de la enfermedad de Alzheimer es en realidad una de sus causas, debido a su función secundaria previamente desconocida. Investigadores de la Universidad de California en San Diego utilizaron inteligencia artificial para desentrañar este misterio de la enfermedad de Alzheimer y descubrir un posible tratamiento que obstruya la función secundaria de este gen.

Aproximadamente una de cada nueve personas mayores de 65 años padece Alzheimer, la causa más común de demencia. Si bien algunos genes específicos, al mutar, pueden provocar Alzheimer, esta conexión solo afecta a un pequeño porcentaje de todos los pacientes con Alzheimer. La gran mayoría de los pacientes no presenta una mutación en un gen causante de la enfermedad; en cambio, padecen Alzheimer "espontáneo", cuyas causas no están claras.

Descubrir esas causas podría en última instancia mejorar la atención médica.

“Desafortunadamente, las opciones de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer son muy limitadas. Y la respuesta al tratamiento no es excepcional en este momento”, afirmó Sheng Zhong, autor principal del estudio y profesor del Departamento de Bioingeniería Shu Chien-Gene Lay de la Escuela de Ingeniería Jacobs de la UC San Diego.

Por ello, Zhong y su equipo analizaron más a fondo la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), que previamente habían descubierto como un posible biomarcador sanguíneo para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer. En un estudio posterior, descubrieron que los niveles de expresión del gen PHGDH se correlacionaban directamente con los cambios cerebrales en la enfermedad de Alzheimer; es decir, cuanto mayores eran los niveles de proteína y ARN producidos por el gen PHGDH, más avanzada estaba la enfermedad. Según Zhong, esta correlación se ha verificado desde entonces en múltiples cohortes de diferentes centros médicos.

Intrigado por esta correlación reproducible, el equipo de investigación decidió investigar en este último estudio si existía un efecto causal. Utilizando organoides cerebrales de ratones y humanos, los investigadores descubrieron que alterar la expresión de PHGDH tenía efectos consecuentes en la enfermedad de Alzheimer: niveles más bajos se correspondían con una menor progresión de la enfermedad, mientras que niveles más altos conducían a un mayor avance de la enfermedad. Por lo tanto, los investigadores establecieron que PHGDH es, de hecho, un gen causal de la enfermedad de Alzheimer espontánea.

Para respaldar aún más este hallazgo, los investigadores determinaron, con ayuda de IA, que la PHGDH desempeña una función desconocida hasta ahora: activa una vía que altera la activación y desactivación de genes en las células cerebrales. Esta alteración puede causar problemas, como el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Papel de pluriempleo

La PHGDH crea una enzima clave para la producción de serina, un aminoácido esencial y neurotransmisor. Dado que la actividad enzimática de la PHGDH era su única función conocida, los investigadores plantearon la hipótesis de que su función metabólica debía estar relacionada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todos sus experimentos diseñados para demostrarlo fracasaron.

"En ese momento, nuestro estudio se topó con un muro y no teníamos idea de qué mecanismo era", dijo Zhong.

Pero otro proyecto sobre el Alzheimer en su laboratorio, que no se centró en la PHGDH, cambió todo esto. Hace un año, ese proyecto reveló una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer: un desequilibrio generalizado en el cerebro durante el proceso en el que las células controlan qué genes se activan y desactivan para desempeñar sus funciones específicas.

Los investigadores tenían curiosidad por saber si la PHGDH tenía un papel regulador desconocido en ese proceso y recurrieron a la inteligencia artificial moderna en busca de ayuda.

Con IA, pudieron visualizar la estructura tridimensional de la proteína PHGDH. Dentro de esa estructura, descubrieron que la proteína tiene una subestructura muy similar a un dominio de unión al ADN conocido en una clase de factores de transcripción conocidos. La similitud radica únicamente en la estructura, no en la secuencia proteica.

Zhong afirmó: “Realmente se requirió que una IA moderna formulara la estructura tridimensional con mucha precisión para hacer este descubrimiento”.

Tras descubrir la subestructura, el equipo demostró que, con ella, la proteína puede activar dos genes diana críticos. Esto altera el delicado equilibrio, lo que provoca diversos problemas y, finalmente, las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. En otras palabras, la PHGDH desempeña una función previamente desconocida, independiente de su función enzimática, que, a través de una vía novedosa, conduce a la enfermedad de Alzheimer espontánea.

Esto se relaciona con estudios previos del equipo: el gen PHGDH producía más proteínas en el cerebro de pacientes con Alzheimer que en el de control, y ese aumento en la cantidad de proteína en el cerebro desencadenaba el desequilibrio. Si bien todos tienen el gen PHGDH, la diferencia radica en el nivel de expresión del gen, es decir, en la cantidad de proteínas que produce.

Opción de tratamiento

Ahora que los investigadores descubrieron el mecanismo, querían averiguar cómo intervenir y así posiblemente identificar un candidato terapéutico, que pudiera ayudar a atacar la enfermedad.

Si bien muchos tratamientos actuales se centran en tratar la acumulación anormal de la proteína pegajosa llamada beta-amiloide en el cerebro, algunos estudios sugieren que tratar estas placas podría ser ineficaz: en esa etapa de acumulación, el tratamiento es demasiado tarde. Sin embargo, la vía crítica descubierta en este estudio se encuentra en etapas anteriores, por lo que prevenirla puede reducir la formación de placas amiloideas desde el principio.

Dado que la PHGDH es una enzima tan importante, existen estudios previos sobre sus posibles inhibidores. Una pequeña molécula, conocida como NCT-503, llamó la atención de los investigadores debido a su baja eficacia para inhibir la actividad enzimática de la PHGDH (la producción de serina), la cual no deseaban modificar. La NCT-503 también puede atravesar la barrera hematoencefálica, una característica deseable.

Recurrieron de nuevo a la IA para la visualización y el modelado tridimensional. Descubrieron que NCT-503 puede acceder a la subestructura de unión al ADN de la PHGDH gracias a un bolsillo de unión. Tras realizar más pruebas, observaron que NCT-503 efectivamente inhibe la función reguladora de la PHGDH.

Cuando los investigadores probaron el NCT-503 en dos modelos murinos de Alzheimer, observaron que aliviaba significativamente la progresión de la enfermedad. Los ratones tratados mostraron una mejora sustancial en sus pruebas de memoria y ansiedad. Se eligieron estas pruebas porque los pacientes con Alzheimer sufren deterioro cognitivo y mayor ansiedad.

Los investigadores reconocen las limitaciones de su estudio. Una de ellas es que no existe un modelo animal perfecto para la enfermedad de Alzheimer espontánea. Solo pudieron probar el NCT-503 en los modelos murinos disponibles, es decir, aquellos con mutaciones en los genes causantes de la enfermedad.

Aún así, los resultados son prometedores, según Zhong.

«Ahora existe un candidato terapéutico con eficacia demostrada que podría desarrollarse en ensayos clínicos», afirmó Zhong. «Podrían existir clases completamente nuevas de moléculas pequeñas que podrían aprovecharse para el desarrollo de futuras terapias».

Una ventaja de las moléculas pequeñas es que incluso podrían administrarse por vía oral, añadió, a diferencia de los tratamientos actuales que requieren infusiones.

Los próximos pasos serán optimizar el compuesto y someterlo a estudios que permitan la IND de la FDA.

Artículo: “ La regulación transcripcional por PHGDH impulsa la patología amiloide en la enfermedad de Alzheimer ”. Los coautores incluyen a Junchen Chen*, Fatemeh Hadi*, Xingzhao Wen, Wenxin Zhao, Ming Xu, Shuanghong Xue, Pei Lin, Riccardo Calandrelli, John Lalith Charles Richard, Zhixuan Song, Jessica Li, Alborz Amani, Yang Liu y Xu Chen, todos de UC San Diego.

Este trabajo está parcialmente financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01GM138852, DP1DK126138, UH3CA256960, R01HD107206, R01AG074273 y R01AG078185).

Declaración: Sheng Zhong es fundador y accionista de Genemo, Inc. y Neurospan, LLC. Los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.

Fuente: https://today.ucsd.edu